Thromboserisiko bei Faktor V-, Faktor II- und MTHF-R Mutation

ALLGEMEINES

 

Thrombophilie-Gendiagnostik

Die Blutgerinnung ist ein komplexer Vorgang, an dem viele verschiedene Komponenten beteiligt sind, wie Thrombozyten, die Gerinnungsfaktoren oder Vitamin K. Kommt es in diesem fein eingestellten System zu Störungen, kann sich das in einer zu hohen oder zu niedrigen Gerinnungsneigung ausprägen.
Störungen der Hämostase können genetisch bedingt sein oder erworben werden, z. B. durch Erkrankungen der Leber, in welcher viele für die Blutgerinnung wichtige Substanzen produziert werden.

Faktor-V-Leiden-Mutation

Der häufigste erbliche Risikofaktor für ein thromboembolisches Ereignis mit einer Prävalenz von ca. 5% ist nach dem heutigen Wissensstand die APC-Resistenz, welche in 95 % der Fälle durch eine Punkt-Mutation in der Gensequenz des Faktor V (Austausch Guanin gegen Adenin an der Position 1691) bedingt ist.
Der aktivierte Faktor V ist ein wichtiger Co-Faktor der Blutgerinnung und fördert zusammen mit Faktor Xa die Thrombin-Bildung.
Der Gegenspieler von Faktor Va ist das aktivierte Protein C (APC), welches gemeinsam mit Protein S für die Inaktivierung des Faktor Va zuständig ist. Liegt eine Mutation in der Sequenz des Faktor V vor, entsteht der veränderter Faktor V-Leiden (FVL), welcher durch das APC nur unzureichend gespalten werden kann. Folge dieser Störung im Gleichgewicht Gerinnung-Fibrinolyse ist eine erhöhte Thromboseneigung.
Heterozygote Träger der Mutation haben ein 5 -10-fach erhöhtes Risiko eine Thrombose zu entwickeln, homozygote Träger haben ein bis zu 80-fach höheres Thromboserisiko.

Faktor II (Prothrombin)-Mutation

Die Prothrombin-Mutation G20210A ist mit einer Prävalenz von 2 bis 3 % in der Normalbevölkerung ebenfalls ein erheblicher Risikofaktor für die Entwicklung einer Thrombose. Im Gegensatz zur Faktor V-Leiden-Mutation ist die Prothrombin-Mutation sowohl mit venösen als auch mit arteriellen Thrombosen assoziiert.
Durch den Austausch von Guanin zu Adenin an Position 20210 im regulatorischen Bereich des Prothrombin-Gens kommt es zu einer erhöhten Expression des Gens und somit zu einer Häufung des Faktors im Plasma, was wiederum zur Erhöhung der Gerinnungsneigung des Blutes führt.
Die Mutation liegt meist in heterozygoter Form vor und ist mit einem 2 bis 3fach erhöhten Thrombose-Risiko verbunden. Bei der seltenen homozygoten Form steigt das Thrombose-Risiko wahrscheinlich auf das 15 bis 20fache an. Nicht selten liegen die Prothrombin-Mutation und die Faktor-V-Leiden-Mutation kombiniert vor.
Bei genetisch prädisponierten Frauen (Faktor V und/oder Prothrombin-Mutation) kann das Risiko einer Thrombose auf das 30fache ansteigen.

MTHFR-Mutation

Das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) spielt eine wesentliche Rolle im Homocysteinstoffwechsel. Homocystein entsteht als Abbauprodukt des Methioninstoffwechsels, wenn Methionin als Methylgruppendonor fungiert.
Erhöhte Homocysteinspiegel führen unter anderem zur Schädigung der Endothelzellen und zur Thrombozytenaktivierung und steigern damit das Thromboserisiko.
Die Ursachen einer Hyperhomocysteinämie können erworben oder genetisch bedingt sein. Mangelversorgung mit Vitaminen des B-Komplexes und Einschränkungen der renalen Eliminationsfähigkeit gehören zu den erworbenen Ursachen.
Auf genetischer Ebene spielen die Polymorphismen C677T und A1298C eine entscheidende Rolle. Diese Mutationen führen zur Entstehung einer thermolabilen Variante des Enzyms MTHFR mit Aktivitätsverlust. Bei homozygoten Trägern des Polymorphismus C667T kann es zu einer milden bis moderaten Erhöhung der Homocysteinkonzentration im Plasma kommen. Auch eine Mutation an Position A1298C kann in Kombination mit einer hetero- oder homozygoten Mutation an Position 677 zu erhöhten Homocysteinkonzentrationen führen.
Ein erhöhtes Risiko eine Hyperhomocysteinämie bei bestehender C667T-Mutation zu entwickeln, haben auch Personen die unter Folsäuremangel leiden oder Folsäure-Antagonisten wie z. B. Methotrexat einnehmen.
Auch die Kombination verschiedener die Gerinnung betreffender Mutationen, wie z.B. die Faktor V-Mutation assoziiert mit der Faktor II- und/oder der MTHFR-Mutation erhöhen das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses.
Deshalb ist es sinnvoll, bei bekannter Faktor V-Mutation die Untersuchung auf Faktor II- und / oder MTHFR-Mutation auszudehnen. Bei Thrombosen unklarer Genese und negativen Ergebnisses der Faktor V-Mutation kann die Untersuchung auf Faktor II und / oder MTHFR-Mutation bei der Ursachenklärung helfen.

INDIKATION ZUR BESTIMMUNG DER THROMBOSERISIKOFAKTOREN

• Thromboembolien in jüngerem Lebensalter
• Rezidivierende Thrombosen unklarer Genese
• Anwendung oraler Kontrazeptiva bei Verdacht auf Prädisposition (Anamnese!)
• Familiäre Häufung von Thrombosen oder Thromboembolien
• Angehörige von Mutationsträgern
• Patientinnen mit wiederholten Fehl- oder Totgeburten unklarer Genese oder schwerer intrauteriner Wachstumsretardierung
• Patienten mit nachgewiesener APC-Resistenz
• Risikoabschätzung vor einer MTX-Therapie (MTHFR)
• Abklärung einer Hyperhomocysteinämie >50 µmol/L oder einer Homocystinurie (MTHFR)

Da es sich um eine genetische Untersuchung handelt, wird nach dem GenDG eine Einwilligungserklärung für molekulargenetische Untersuchungen benötigt.

UNTERSUCHUNGSVERFAHREN:

DNA wird aus dem Probenmaterial isoliert und amplifiziert. Bei Faktor V und Faktor II wird der jeweilige Genotyp anschließend mittels einer Schmelzkurvenanalyse ermittelt. Der MTHFR-Genotyp wird mit Hilfe der Hybridisierung der amplifizierten DNA an hochspezifische Sonden detektiert.

UNTERSUCHUNGSMATERIAL:

Für die Untersuchung werden 5 ml EDTA-Blut benötigt. Aus diesem Material können gleichzeitig die Gene für Faktor-V-, Faktor II- und MTHFR untersucht werden. Die Untersuchungen unterliegen dem Gendiagnostikgesetz, daher benötigen wir eine Einwilligungserklärung für molekulargenetische Untersuchungen, die vom Patienten und vom behandelnden Arzt unterschrieben wurde.

ABRECHNUNG:

• Die Bestimmung der oben aufgeführten Thrombophilie-Faktoren lässt sich bei entsprechender Indikation über die gesetzliche Krankenkasse abrechnen. Eine Indikation zur Untersuchung des MTHFR-Gens ist erst ab einer Homocysteinplasmakonzentration von > 50µmol/l gegeben.
• Für Selbstzahler ergeben sich je Faktor kosten von 99,09€.